A depresszió enyhítésére találtak lehetséges gyógymódot a Szegedi Tudományegyetem kutatói.

A Szegedi Tudományegyetemen, Dr. Berényi Antal által vezetett MTA-SZTE „Lendület” Oszcillatorikus Neuronhálózatok laboratóriumában végzett kutatás új terápiás lehetőségeket jelenthet a depresszió kezelésében. A Neuron folyóiratban közzétett tanulmány szerint az agyi gamma oszcillációk helyreállítása a szaglógumóban és az ahhoz kapcsolódó, a szaglás és az érzelmek feldolgozásáért felelős limbikus rendszerben képes lehet enyhíteni a depresszió tüneteit.

Az első szerzők Dr. Qun Li és Dr. Yuichi Takeuchi, Dr. Berényi Antal laboratóriumának posztdoktor munkatársai. A kutatás az SZTE SZAOK Élettani Intézet, a Japán Fukushima Medical University, az Osaka City University és a Hokkaido University, valamint a New York University közreműködésével jött létre.

A tanulmány eredményei az idegsejtek köré épülnek, amelyek elektromos jeleket bocsátanak ki az információ továbbításához. Az elmúlt években a kutatók felfedezték, hogy az agyi régiók közötti hatékony kommunikációhoz a neuroncsoportoknak össze kell hangolniuk tevékenységük mintázatát ismétlődő ciklusokban, melyek során közös csendet követnek, majd közös aktivitást. Az ilyen ritmusok közül az egyik során – amelyet „gammának” hívnak – az összehangolt csend és aktivitás szakaszai mintegy 30-szor vagy annál többször ismétlődnek másodpercenként. A gamma ritmus egy fontos időzítési mintázat a bonyolult információk, köztük esetleg az érzelmek kódolásához.

Bár a depresszió okai továbbra is kevéssé ismertek, korábbi tanulmányok szerint a szaglásért és egyben az érzelmek kódolásáért felelős agyi régiókban a gamma-oszcilláció változásai a betegség elektromos biomarkerének tekinthetők. Ezek közé a régiók közé tartozik az orrüreg feletti szaglógumó, amelyről úgy gondolják, hogy az egész agyra kiterjedő gamma-oszcillációk forrása és „karmestere”. 

Ennek az elméletnek a teszteléséhez a jelenlegi tanulmány szerzői genetikai és sejtszignál-technikák segítségével leállították a szaglógumó idegsejtjeinek működését, amely a depresszióhoz hasonló viselkedésmódok megjelenéséhez vezetett a kísérleti rágcsálókban. A kutatók vissza tudták fordítani ezeket a depresszióhoz kapcsolódó tüneteket egy olyan eszközzel, amely az agy gamma ritmusait azok természetes ütemének megtartása mellett erősítette.

— Kísérleteink mechanisztikus kapcsolatot tártak fel a hiányos gamma-aktivitás és a viselkedésbeli hanyatlás között a depresszió egér- és patkánymodelljeiben, a szagló- és a kapcsolódó limbikus rendszer jelváltozásai pedig hasonlóak voltak a depressziós betegeknél megfigyeltekhez — mondta a tanulmány vezető szerzője, Dr. Berényi Antal, a Szegedi Tudományegyetem Élettani Intézetének docense és a New York University Langone Health Idegtudományi és Élettani Tanszékének adjunktusa. — Ez a munkánk rávilágít a gamma-erősítésben rejlő lehetőségre, mint a depresszió és a szorongás elleni lehetséges terápiás megközelítésre olyan esetekben, amikor a rendelkezésre álló gyógyszerek nem hatékonyak — magyarázta Dr. Berényi Antal.

A major depressziós zavar gyakori, súlyos pszichiátriai kórkép, amely világszerte mintegy 300 millió embert érint, és gyakran ellenáll a gyógyszeres terápiának, mondják a kutatók. A betegség előfordulása drámaian megnőtt a Covid-19 világjárvány kezdete óta, a becslések szerint világszerte több mint 53 millió új esetet regisztráltak.

A gamma-hullámok az érzelmekhez kapcsolódnak

A szaglógumóból a limbikus rendszer más régióiba, például a piriform kéregbe és a hippokampuszba irányuló gammajelek időzítésében és erősségében bekövetkező, betegséget okozó változások, amelyeket fertőzések, traumák vagy gyógyszerek okozhatnak, megváltoztathatják az érzelmeket. A kutatócsoport azonban nem tudja biztosan, hogy miért. Az egyik elmélet szerint a depresszió nem a szaglógumón belül keletkezik, hanem a más agyi célpontok felé kimenő gammamintázatainak változása következtében alakul ki.

A szaglógumó eltávolítása egy régóta ismert állatmodell a súlyos depresszió tanulmányozására, de a beavatkozás olyan súlyos szerkezeti változásokat is okoz a kísérleti állatok agyában, amely lehetetlenné teszi a betegség pontos mechanizmusának vizsgálatát. Ezért Dr. Berényi Antal kutatócsoportja olyan visszafordítható módszereket tervezett a szaglógumó aktivitásának kikapcsolására, amely szerkezeti károsodás nélkül tette lehetővé a szaglógumóból induló aktivitások depresszióban betöltött szerepének vizsgálatát. A kutatók egy ártalmatlan vírusba zárt, mesterséges DNS-szálat használtak, amelyet a rágcsálók szaglógumójában lévő neuronokba befecskendezve, a sejteket bizonyos mesterséges sejtfelszíni fehérjereceptorok termelésére késztették, amelyek segítségével a kutatók átvehették az irányítást ezen sejtek aktivitása felett.

A kutatók a rágcsálókba ezután olyan gyógyszert fecskendeztek, amely ugyan az egész szervezetben elterjedt, de csak azokat az idegsejteket kapcsolta le a szaglógumóban, amelyeket a vírusinjekció segítségével úgy alakítottak át, hogy az erre a gyógyszerre érzékeny receptorokkal rendelkezzenek. Így a kutatók szelektíven és reverzibilisen ki tudták kapcsolni a kommunikációt a szaglógumó és a hozzá kapcsolódó agyi régiók között. Ezek a vizsgálatok kimutatták, hogy a szaglógumó jeleinek, köztük a gammának a krónikus elnyomása nemcsak a beavatkozás alatt, hanem napokig utána is depresszióhoz hasonló viselkedést váltott ki.

Az SZTE kutatói a Fukushima School of Medicine és a Nagoya City University kutatóival együttműködve egy olyan új eljárást is kifejlesztettek, amely az idegvégződések rövid megvilágításával órákra szelektíven leállítja az információátvitelt a szaglógumó és egy-egy kiválasztott célterület között, miközben minden más agyi aktivitást – beleértve az érintett sejtek saját aktivitását is – érintetlenül hagy. Ez a módszer eddig példátlan precizitással engedte vizsgálni a limbikus rendszer egyes idegpályáinak szerepét a tünetek kialakulásában.

A szaglógumó gamma-oszcillációjának csökkenése által kiváltott hatásoknak a kimutatására a kutatócsoport a depresszió számos standard rágcsálótesztjét használta, beleértve a depresszió egyik fő tünetének számító szorongás mérését is. Mivel az emberi pszichiátriai betegségek állatmodelljeinek a klinikai rutinhoz hasonló kiértékelése korlátozott, ezért a depressziós viselkedés mérésére olyan vizsgálatok sorozatát használták, amelyek az elmúlt évtizedekben megbízhatónak bizonyultak a depressziós tünetek egyes komponenseinek objektív megítélésére.

Konkrétan a tesztek azt vizsgálták, hogy az állatok mennyi időt töltenek el egy nyitott térben (az anxietás avagy szorongás mérőszáma), hogy korábban abbahagyják-e az úszást, ha elmerülés fenyegeti őket (a kétségbeesett beletörődés szintjét méri), hogy abbahagyják-e a cukros víz ivását (anhedonia – kevesebb örömet élnek meg), és hogy hajlandók-e belépni egy labirintusba (kerülik a stresszes helyzeteket).

40 százalékkal csökkentett depresszió

A kutatók ezután egy egyedi fejlesztésű készüléket használtak, amely rögzítette a szaglógumó természetes gamma-oszcillációit, és ezeket a jeleket zárt hurkú elektromos ingerlésként visszajuttatta a rágcsálók agyának arra a területére, amelyek egyébként is fogadóállomásai ennek az aktivitásmintának. A készülék a beállításaitól függően képes volt elnyomni a természetes gamma-mintázatokat az egészséges állatokban, illetve más beállításokkal fel is tudta erősíteni azokat. A gamma-oszcillációk elnyomása a szaglógumóban az emberi depresszióhoz hasonló viselkedést váltott ki az állatokban. Emellett a szaglógumó gamma jeleinek felerősítése és visszatáplálása az egyébként depressziós patkányok agyába visszaállította a normális gamma-funkciót a limbikus rendszerben, és 40 százalékkal (közel az egészséges szintre) csökkentette a depressziós viselkedést. 

— Még senki sem tudja, hogy a gamma-hullámok tüzelési mintázata hogyan alakul át érzelmekké — mondja a tanulmány egyik senior szerzője, Dr. Buzsáki György, a NYU Langone Health Idegtudományi és Élettani Tanszékének Biggs professzora és az NYU Idegtudományi Intézetének kutatója. — A továbbiakban azon fogunk dolgozni, hogy jobban megértsük a viselkedés változásának kapcsolatát a szaglógumó és a hozzá kapcsolódó régiók működésével.

— Az elektromos ingerlési terápiák egyik előnye, hogy ha sikerül teljesen nem-invazívvá, azaz fejbőrön keresztüli ingerléssel is működőképessé tenni őket, akkor akár otthoni terápiára is alkalmasak lehetnek. Ehhez a megfelelő agyi ritmusok észlelését és az ingerlését is meg kell oldani nem invazív módszerekkel. Ez a következő évek feladata — mondta Dr. Berényi Antal.

Szabadalmi védettség

A Dr. Berényi Antal által vezetett szegedi MedTech startup, a Neunos Zrt. munkatársai már elkezdték egy nem invazív ingerlőeszköz fejlesztését annak reményében, hogy a közeljövőben el tudjanak indítani egy ’proof of concept’ klinikai vizsgálatot, amely fontos lépés lesz a klinikai alkalmazhatóság irányába. Az eszköz működésének alapja ugyanaz az Intersectional Short Pulse (ISP) ingerlés lesz, amelyet az epilepszia terápiájához fejlesztettek, és képes a koponyacsont megnyitása nélkül, akár nem-invazív módon is kellő intenzitással hatást kifejteni az agyra. Az ISP módszert Dr. Berényi Antal és a világhírű Agy-díjas idegtudós Dr. Buzsáki György fejlesztették ki 2016-ban, mely számos országban nyert el azóta szabadalmi védettséget.

Összefoglalva, a Szegedi Tudományegyetem kutatóinak felfedezése új lehetőségeket nyit a depresszió kezelésében és az agyi gamma-oszcillációk szerepének jobb megértésében. Bár a kutatás jelenleg rágcsálókon történt, a módszer alkalmazása az emberi agyban is ígéretesnek tűnik a jövőben. A nem invazív technológiák fejlesztése és az otthoni terápiás lehetőségek bevezetése új távlatokat nyithat a depresszió kezelésében és javíthatja a betegek életminőségét.

A Szegedi Tudományegyetem Élettani Intézetének MTA-SZTE Lendület Oszcillatorikus Neuronhálózatok Kutatócsoportja által végzett kutatásban a csoportvezető és kutatásvezető Dr. Berényi Antal mellett a kutatócsoportból Dr. Qun Li és Dr. Yuichi Takeuchi, mint a tanulmány első szerzői, valamint Jiale Wang, Dr. Gellért Levente, Barcsai Lívia, Dr. Lizeth Pedraza, Dr. Nagy J. Anett, Dr. Kozák Gábor, Dr. Horváth Gyöngyi, Dr. Kékesi Gabriella és Dr. Lőrincz Magor vettek részt. A New York University részéről Dr. Buzsáki György mellett Dr. Orrin Devinsky, a NYU Langone Neurológiai Tanszékének professzora és egyben az NYU Epilepszia Központjának igazgatója vett részt a kutatásban senior kutatóként. A tanulmány szerzői még Shinya Nakai és Dr. Masahiro Ohsawa a japán Nagoya City University Neurofarmakológiai tanszékéről, továbbá Dr. Shigeki Kato és Dr. Kazuto Kobayashi a Fukushima Medical University Molekuláris Genetikai tanszékéről Japánból.

A kutatás a Magyar Tudományos Akadémia Lendület II. programja, a Nemzeti Kutatási, Fejlesztési és Innovációs Hivatal, az Innovációs és Technológiai Minisztérium, az Emberi Erőforrások Minisztériuma, a Magyar Tudományos Kutatási Alap, a Nemzeti Agykutatási Program, az Európai Unió Horizont 2020 kutatási és innovációs programja, a Japán Tudományfejlesztési Társaság, a Japán Oktatási, Kulturális, Sport, Tudományos és Technológiai Minisztérium, a Japán Orvosi Kutatási és Fejlesztési Ügynökség, valamint a The Kanae Foundation for Promotion of Medical Science, a Life Science Foundation of Japan, a Takeda Science Foundation, a Japán Neurális Hálózati Társaság és a Bólyai János ösztöndíj támogatásával jött létre.